NAD+ a dopamin: co se děje poté, co ho mozek využije?

Dopamin přitahuje veškerou pozornost. Jeho produkty rozkladu téměř žádnou — a právě jeden z nich ukazuje, kde si NAD+ nenápadně získává svou pověst ve vědě o mozku.

Téměř každá debata o dopaminu se točí kolem toho, jak ho získat více. Soustředění, motivace, hnací síla, odměna. Mnohem méně lidí si klade otázku, která je pro dlouhodobé zdraví mozku stejně důležitá: co se s dopaminem stane poté, co ho mozek využije?

Odpověď vede přes NAD+ — a představuje nejpřímější spojení mezi molekulou, o níž se obvykle mluví v souvislosti s energií a stárnutím, a přežitím neuronů, které produkují dopamin.

Dopamin jednoduše nezmizí

Když se dopamin rozkládá, odpovídá za to enzym monoaminooxidáza (MAO). Reakcí je oxidativní deaminace a vznikají při ní tři produkty: peroxid vodíku, amoniak a aldehyd zvaný DOPAL (3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd).

Tento proces probíhá neustále a je zcela normální. Podstatnou otázkou není, zda DOPAL vzniká, ale zda ho buňka dokáže odstraňovat stejně rychle, jako se tvoří.

Dopamin, který unikne enzymatickému rozkladu, se může také spontánně oxidovat na chinony a aminochrom, které se během života hromadí ve formě neuromelaninu — pigmentu, podle něhož získala substantia nigra své jméno.

Proč je DOPAL vedlejším produktem, na kterém záleží

DOPAL je reaktivní aldehyd. Kovalentně se váže na lysinové zbytky v proteinech, čímž vyřazuje enzymy z činnosti. Nejdůležitější je, že podporuje přechod alfa-synukleinu — proteinu, který se agreguje u Parkinsonovy choroby — do oligomerů.

Rozdíl oproti samotnému dopaminu je výrazný. Dopamin nemodifikuje alfa-synuklein stejným způsobem, ani za oxidačních podmínek navržených tak, aby jeho reaktivitu zvýšily. DOPAL to dělá snadno.

Důkazy in vivo jsou přímé. Když byl DOPAL injikován do substantia nigra u potkanů, stereologické počty ukázaly 43% snížení počtu neuronů v substantia nigra pars compacta ve srovnání s kontrolami, kterým byl injikován fyziologický roztok, a 50% snížení počtu neuronů pozitivních na tyrosinhydroxylázu (produkujících dopamin) na injikované straně ve srovnání s neinjekovanou stranou.

Jde o dvě odlišná srovnání a je důležité je citovat přesně: 43% se vztahuje na všechny neurony ve srovnání s kontrolami s fyziologickým roztokem, zatímco 50% se týká pouze dopaminergních neuronů ve srovnání s kontralaterální stranou. Přímá injekce navíc není modelem normálního stárnutí.

Tento směr výzkumu je známý jako katecholaldehydová hypotéza. Je dobře podložená a aktivně zkoumaná — ale stále zůstává hypotézou, což výslovně zdůrazňují i její přední autoři.

Enzym zajišťující odstranění funguje díky NAD+

Neurony odstraňují DOPAL pomocí aldehyddehydrogenázy (ALDH), která ho přeměňuje na DOPAC a následně na HVA — stabilní metabolity, které může buňka bezpečně exportovat.

ALDH nemůže tuto reakci provést bez NAD+ jako kofaktoru. Nejde jen o to, že s ním funguje efektivněji. Bez něj nefunguje vůbec. Menší část DOPAL se převádí na DOPET pomocí aldehyd- a aldózreduktáz, které místo toho využívají NADPH.

Tato jediná závislost představuje celé propojení. Pokud dostupnost NAD+ klesá, hlavní cesta odstraňování reaktivního aldehydu se zpomaluje a aldehyd se hromadí uvnitř neuronu, který ho vytvořil.

DOPAL také potlačuje vlastní odstraňování

Existuje ještě druhý, znepokojivější detail. Aktivita ALDH klesá přímo a lineárně úměrně koncentraci DOPAL v jejím okolí v rozmezí přibližně 0–60 µM. Čím více DOPAL se hromadí, tím méně je buňka schopná ho odstraňovat.

Jak se problém dále zesiluje

Tři procesy se vzájemně posilují, a proto vědci tento mechanismus popisují spíše jako cyklus než jako lineární dráhu.

• Oxidační poškození. Substantia nigra obsahuje neobvykle vysoké množství železa. Železo přeměňuje peroxid vodíku vznikající při rozkladu dopaminu na hydroxylové radikály prostřednictvím Fentonovy reakce — nejreaktivnější formy oxidačního poškození, kterou nedokáže neutralizovat žádný enzym.
• Regenerace NAD+ se zpomaluje. Poškození mitochondriálního komplexu I, kde se NADH oxiduje zpět na NAD+, omezuje zásobu NAD+ v buňce. Inhibice komplexu I v laboratorních podmínkách snižuje aktivitu ALDH konkrétně narušením dostupnosti NAD+ a v důsledku toho zvyšuje hladinu DOPAL.
• NAD+ se spotřebovává při opravách. Poškození DNA aktivuje PARP-1, opravný enzym, který při své činnosti spotřebovává velké množství NAD+.

Méně NAD+ znamená pomalejší odstraňování DOPAL. Pomalejší odstraňování znamená více poškození. Více poškození spotřebovává více NAD+. Každé další otočení tohoto cyklu zhoršuje následující.

Nezávisle na tom železo také urychluje spontánní oxidaci samotného dopaminu, při níž vzniká další peroxid vodíku — jde o související, ale mechanisticky odlišnou dráhu od klasické Fentonovy chemie.

Klesá NAD+ skutečně s věkem?

Právě zde má průmysl doplňků stravy tendenci svá tvrzení přehánět a přesnost má větší hodnotu než působivější číslo.

V lidském mozku klesá NAD, měřeno pomocí magnetické rezonanční spektroskopie, přibližně o 10 až 20% mezi zhruba 20. a 60. rokem života. Jiné tkáně vykazují větší a méně konzistentní změny: v kůži se objevují výrazné poklesy, v játrech přibližně 30% mezi středním a vyšším věkem, zatímco výsledky v plazmě se podle použité metody pohybují od žádného účinku až po poklesy o 80–90%.

Nejpečlivější přehled této literatury dochází k závěru, že navzdory rozšířeným tvrzením o věkem podmíněném poklesu NAD+ jsou důkazy u lidí omezené, průřezové a mezi jednotlivými tkáněmi nekonzistentní. Často opakované tvrzení, že se hladina NAD+ do 40 let sníží na polovinu, nemá pevný zdroj.

Co ukazují studie na lidech — a co neukazují

Nikotinamid ribosid byl zkoumán u Parkinsonovy choroby. Studie fáze 1 u 30 pacientů ukázala, že suplementace zvýšila hladinu NAD v mozku u části účastníků a změnila mozkový metabolismus. Studie fáze 3 s přibližně 400 pacienty byla dokončena a v době psaní tohoto textu se čekalo na výsledky.

Co zatím neexistuje, je studie dokazující, že doplněk s prekurzorem NAD+ chrání dopaminergní neurony u živého člověka. Takový je poctivý stav současných důkazů.

Co to znamená v praxi

Zde popsaná chemie je dobře zavedená. Zda představuje hlavní mechanismus rozvoje Parkinsonovy choroby, zůstává hypotézou s dobrou podporou a uznávanými mezerami ve znalostech.

Rozumný závěr není ten, že kapsle něco vyřeší. Jde o to, že dostupnost NAD+ představuje skutečné omezení skutečné detoxikační dráhy a že faktory, které během života určují nabídku a spotřebu NAD+ — mitochondriální funkce, míra poškození DNA, metabolické zdraví — si zaslouží pozornost samy o sobě.

Vysoký obrat dopaminu není sám o sobě nebezpečný. Problémem se stává pouze tehdy, když buňka nedokáže držet krok s aldehydem, který produkuje.

Často kladené otázky

Co je DOPAL?

DOPAL je 3,4-dihydroxyfenylacetaldehyd, aldehyd vznikající při rozkladu dopaminu monoaminooxidázou. Je reaktivní, váže se na proteiny a podporuje agregaci alfa-synukleinu.

Jak souvisí DOPAL s NAD+?

DOPAL je odstraňován především aldehyddehydrogenázou, enzymem, který potřebuje NAD+ jako kofaktor a bez něj nemůže fungovat.

Chrání užívání doplňku s NAD+ dopaminergní neurony?

Žádná studie to u lidí neprokázala. Studie fáze 1 ukázala, že lze zvýšit hladinu NAD v mozku; větší studie fáze 3 byla dokončena a na její výsledky se čeká.

O kolik NAD+ s věkem klesá?

V lidském mozku přibližně o 10–20% mezi 20. a 60. rokem života podle měření MR spektroskopií. Údaje pro jiné tkáně se výrazně liší a celková důkazní základna je slabší, než se často tvrdí.

Proč je substantia nigra obzvlášť zranitelná?

Kombinuje vysoký obrat dopaminu s neobvykle vysokým obsahem železa, takže v ní vzniká jak reaktivní aldehyd, tak podmínky umožňující přeměnu peroxidu vodíku na hydroxylové radikály.

Reference

1. Goldstein DS. The catecholaldehyde hypothesis for the pathogenesis of catecholaminergic neurodegeneration: what we know and what we do not know. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5999. PMID 34206133. doi:10.3390/ijms22115999
2. Masato A, Plotegher N, Boassa D, Bubacco L. Impaired dopamine metabolism in Parkinson’s disease pathogenesis. Mol Neurodegener. 2019;14:35. doi:10.1186/s13024-019-0332-6
3. Panneton WM, Kumar VB, Gan Q, Burke WJ, Galvin JE. The neurotoxicity of DOPAL: behavioral and stereological evidence for its role in Parkinson disease pathogenesis. PLoS One. 2010;5(12):e15251. PMID 21179455. doi:10.1371/journal.pone.0015251
4. Sun Y, Pham AN, Hare DJ, Waite TD. Kinetic modeling of pH-dependent oxidation of dopamine by iron and its relevance to Parkinson’s disease. Front Neurosci. 2018;12:859. doi:10.3389/fnins.2018.00859
5. Salech F, Ponce DP, Paula-Lima AC, SanMartin CD, Behrens MI. Nicotinamide, a PARP-1 inhibitor, as an adjunctive therapy for the treatment of Alzheimer’s disease. Front Aging Neurosci. 2020;12:255. doi:10.3389/fnagi.2020.00255
6. Peluso A, Damgaard MV, Mori MAS, Treebak JT. Age-dependent decline of NAD+ — universal truth or confounded consensus? Nutrients. 2022;14(1):101. doi:10.3390/nu14010101
7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Parkinson’s disease. NINDS, National Institutes of Health. ninds.nih.gov

Upozornění: tento obsah je poskytován výhradně pro obecné informační a vzdělávací účely. Není určen jako lékařská rada, diagnóza ani léčba a neměl by být takto vykládán; nevytváří ani žádný vztah mezi lékařem a pacientem. Informace vycházejí z přehledu veřejně dostupného vědeckého výzkumu, který byl k dispozici v době psaní, a podkladové důkazy se mohou s publikací nových studií měnit. Nic v tomto článku by nemělo být chápáno jako doporučení používat, kupovat, zvyšovat, snižovat nebo vysazovat jakýkoli doplněk stravy, prekurzor NAD+, léčivo nebo jinou sloučeninu. Výsledky laboratorních, zvířecích, observačních nebo klinických studií se nemusí nutně promítnout do přínosů nebo výsledků u konkrétního člověka. Před zahájením, ukončením nebo kombinováním jakéhokoli doplňku stravy, léčiva nebo jiné sloučeniny se vždy poraďte s kvalifikovaným lékařem nebo lékárníkem, zejména pokud máte neurologické onemocnění, podstupujete léčbu Parkinsonovy choroby nebo jiného zdravotního stavu nebo užíváte léky na předpis. Spoléhání se na jakékoli informace obsažené v tomto materiálu je výhradně na vaše vlastní riziko a autor nenese odpovědnost za jednání učiněná na jejich základě.